Bentuk molekul obat harus seperti mengizinkan mengikat ke situs reseptornya. Secara optimal, yang bentuk obat yang bersifat komplementer dengan yang situs reseptor dengan cara yang sama bahwa kunci adalah melengkapi kunci. Selain itu, fenomena kiralitas (stereoisomerism) begitu umum di biologi bahwa lebih dari setengah dari semua obat yang berguna adalah molekul kiral, yaitu, mereka ada sebagai pasangan enantiomer.
Obat dengan dua pusat asimetris memiliki empat diastereomers, misalnya, efedrin, suatu obat simpatomimetik. Pada sebagian besar kasus, salah satu enantiomer akan jauh lebih kuat dari enantiomer citra cermin, mencerminkan lebih cocok ke molekul reseptor. Untuk Contohnya, enantiomer (S) (+) dari methacholine, obat parasimpatomimetik, adalah lebih dari 250 kali lebih kuat daripada enantiomer (R) (-). Jika salah satu situs reseptor membayangkan menjadi seperti sebuah sarung tangan ke molekul obat yang harus sesuai untuk membawa tentang efek, jelas mengapa 'kiri berorientasi' obat akan lebih efektif dalam mengikat ke reseptor kiri daripada akan 'yang berorientasi enantiomer kanan'.
The enantiomer lebih aktif pada satu jenis situs reseptor mungkin tidak lebih aktif pada jenis lain, misalnya, jenis reseptor yang mungkin bertanggung jawab atas beberapa efek yang tidak diinginkan. Misalnya, carvedilol, obat yang berinteraksi dengan adrenoceptors, memiliki pusat kiral tunggal dan dengan demikian dua enantiomer (Tabel 1-1). Salah satu enantiomer, isomer (S) (-), adalah kuat-reseptor blocker. Isomer (R) (+) adalah 100-kali lipat lebih lemah pada reseptor. Namun, isomer sekitar equipotent sebagai-reseptor blocker. Ketamin adalah anestesi intravena. The enantiomer (+) adalah lebih kuat dan anestesi kurang beracun dibandingkan dengan enantiomer (-). Sayangnya, obat ini masih digunakan sebagai campuran rasemik.
Catatan: Kd adalah konsentrasi untuk saturasi 50% dari reseptor dan proporsional berbanding terbalik dengan afinitas obat untuk reseptor.
1Data dari Ruffolo RR et al: The farmakologi carvedilol. Eur J Pharmacol 1990; 38: S82.
Akhirnya, karena enzim biasanya stereoselektif, satu enantiomer obat sering kali lebih rentan dari yang lain untuk obat-enzim metabolisme. Akibatnya, durasi tindakan satu enantiomer mungkin sangat berbeda dari yang lain.
Sayangnya, kebanyakan studi tentang kemanjuran klinis dan eliminasi obat pada manusia telah dilakukan dengan campuran obat rasemik daripada dengan enantiomer terpisah.
Saat ini, hanya sekitar 45% obat yang digunakan secara klinis kiral dipasarkan sebagai sisa-isomer aktif tersedia hanya sebagai campuran rasemik. Akibatnya, banyak pasien yang menerima dosis obat yang 50% atau lebih adalah tidak aktif atau aktif beracun. Namun, ada peningkatan kepentingan-baik pada ilmiah dan
yang peraturan tingkat-dalam membuat lebih obat kiral tersedia sebagai enantiomer yang aktif mereka.
Tidak ada komentar:
Posting Komentar